一年一度的科學(xué)突破獎(jiǎng)準(zhǔn)時(shí)在9月公布，這次獲得生命科學(xué)突破獎(jiǎng)的4位科學(xué)家，每位獲得的獎(jiǎng)金高達(dá)300萬(wàn)美元，以獎(jiǎng)勵(lì)他們?cè)跓o(wú)創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測(cè)、蛋白質(zhì)從頭合成、探尋帕金森病源頭等領(lǐng)域作出的開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)。
9月11日，2021年科學(xué)突破獎(jiǎng)公布，這項(xiàng)2012年發(fā)起的科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)獎(jiǎng)金優(yōu)渥，是目前全球獎(jiǎng)金金額最高的科學(xué)獎(jiǎng)之一。
在生命科學(xué)領(lǐng)域獲獎(jiǎng)的4名科學(xué)家中，香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)盧煜明因發(fā)現(xiàn)孕婦的血漿內(nèi)存有高濃度的胎兒DNA，并與其團(tuán)隊(duì)研發(fā)了唐氏綜合征的無(wú)創(chuàng)檢驗(yàn)方法而獲獎(jiǎng)。
“突破”，顧名思義是為某一些領(lǐng)域甚至整個(gè)人類的生活帶來(lái)突破性變化。2015年，中國(guó)科學(xué)家王貽芳領(lǐng)導(dǎo)的大亞灣反應(yīng)堆中微子實(shí)驗(yàn)獲得該獎(jiǎng)項(xiàng)的基礎(chǔ)物理學(xué)突破獎(jiǎng)。
那么，今年獲得生命科學(xué)突破獎(jiǎng)項(xiàng)的研究項(xiàng)目有哪些不俗之處呢？
誕生于丟棄血漿的突破 無(wú)創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測(cè)惠及千家萬(wàn)戶
早在2005年，盧煜明憑借《母親血漿中胎兒核酸的探索與應(yīng)用》獲得國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，彼時(shí)的基因檢測(cè)還不為人們熟知，產(chǎn)前診斷也大多采用羊膜腔穿刺術(shù)、絨毛取樣、胎血取樣及胎兒皮膚、肝臟活檢等手段獲取相應(yīng)標(biāo)本，更多的孕婦并不進(jìn)行產(chǎn)前診斷。
到了2016年，有權(quán)威咨詢公司預(yù)估，僅中國(guó)而言，如果高齡產(chǎn)婦的產(chǎn)前基因測(cè)序率達(dá)到90%、非高齡產(chǎn)婦的檢測(cè)率20%，那么整個(gè)產(chǎn)前基因測(cè)序市場(chǎng)將達(dá)到117億元的規(guī)模。
時(shí)至今日，產(chǎn)前基因測(cè)序與診斷仍被認(rèn)為是基因測(cè)序領(lǐng)域中最成熟的應(yīng)用分支。
這一產(chǎn)業(yè)從無(wú)到有、因安全有效而惠及千家萬(wàn)戶，盧煜明是當(dāng)之無(wú)愧的“無(wú)創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測(cè)”的奠基人。1997年,他在《柳葉刀》發(fā)表無(wú)創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測(cè)的相關(guān)論文，截至目前已經(jīng)被引用幾千次。
論文發(fā)表之前，人類對(duì)于DNA、蛋白質(zhì)的操控手段還處于“刀耕火種”階段，沒(méi)有高自動(dòng)化的設(shè)備和裝置，更別提單細(xì)胞測(cè)序這種需要高數(shù)據(jù)處理能力的現(xiàn)代化系統(tǒng)。
“我們用快速煮沸法從血漿和血清中提取DNA。對(duì)43例孕婦血漿、血清和有核血細(xì)胞的DNA進(jìn)行了靈敏的Y-PCR檢測(cè)。”盧煜明在論文中說(shuō)，胎兒源性Y序列在30份母體血漿樣本中有24份（80%）被檢測(cè)到，30份來(lái)自男性胎兒的母體血清樣本中有21份（70%）被檢測(cè)到。
盧煜明團(tuán)隊(duì)所作的研究，現(xiàn)在看來(lái)實(shí)在是再簡(jiǎn)單不過(guò)了：DNA提取，PCR檢測(cè)，判斷陽(yáng)性、陰性。今年新冠肺炎疫情暴發(fā)后，這套系統(tǒng)已經(jīng)升級(jí)成高度自動(dòng)化，完全無(wú)需人工操作。
“具有諷刺意味的是，在許多產(chǎn)前檢查的DNA提取方案中，血漿是常規(guī)丟棄的物質(zhì)。”盧煜明在論文中提到，這可能是以前科學(xué)家沒(méi)有研究過(guò)母體血漿中存在胎兒DNA的原因之一。
當(dāng)時(shí)，人們把注意力放在了血液中的有核血細(xì)胞上，忽略了更有價(jià)值的血漿和血清，而恰恰是不從眾的創(chuàng)新，讓盧煜明有了突破性的發(fā)現(xiàn)。
在獲得2016年度未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)后，盧煜明接受媒體采訪時(shí)說(shuō)，自己現(xiàn)在40%的時(shí)間是做產(chǎn)前基因診斷研究，40%的時(shí)間是做癌癥基因診斷研究，20%是做其他的疾病研究。他認(rèn)為，理論上講，癌癥可以通過(guò)基因檢測(cè)的方法進(jìn)行早期診斷，例如鼻咽癌患者如果進(jìn)行早期篩查死亡率可能會(huì)減半。此外，血漿DNA還可以用來(lái)判斷哪一種療法對(duì)癌癥患者最有用。
一個(gè)有價(jià)值的突破將帶來(lái)不同行業(yè)的突破，DNA檢測(cè)已經(jīng)從產(chǎn)前篩查擴(kuò)大到癌癥的篩查和診療；一個(gè)有價(jià)值的突破也能引來(lái)產(chǎn)業(yè)、資本的匯聚，全球范圍內(nèi)關(guān)于外周血DNA研究的匯聚，將帶來(lái)對(duì)數(shù)據(jù)的深度綜合和分析，而這些將共同凝結(jié)為人類對(duì)于生命的認(rèn)知和智慧。
設(shè)計(jì)出軟件“羅塞塔” 計(jì)算結(jié)構(gòu)專家讓你在家DIY蛋白質(zhì)
DNA的從頭合成（DNA的DIY），是因?yàn)槿藗兠辶颂烊籇NA的規(guī)律，例如合成時(shí)需要遵循分子雙螺旋、互補(bǔ)配對(duì)、甲基化修飾等法則。
生命的多樣性，決定于蛋白質(zhì)多樣性。盡管DNA也會(huì)有高級(jí)結(jié)構(gòu)的螺旋折疊，但蛋白質(zhì)的折疊和架構(gòu)更加復(fù)雜。
相比于DNA的基本單元是4種堿基，蛋白質(zhì)的基本單元?jiǎng)t是20種氨基酸，排列組合的可能性更是指數(shù)倍增加。
很顯然，DIY蛋白質(zhì)是個(gè)讓人“腦殼疼”的事。但是計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、美國(guó)華盛頓大學(xué)的大衛(wèi)·貝克決定讓軟件完成這件事。
要重塑一頭牛，首先要像庖丁一樣會(huì)“解牛”。大衛(wèi)·貝克研究團(tuán)隊(duì)在觀察了數(shù)千種蛋白質(zhì)的骨架結(jié)構(gòu)之后，總結(jié)出天然蛋白質(zhì)存在的直觀規(guī)則。
例如，他們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)形成螺旋等典型的二級(jí)結(jié)構(gòu)，但這些結(jié)構(gòu)（可以理解為“塊”）的折疊方式是由和它們連接的“鏈”決定的。
通俗來(lái)講，大衛(wèi)·貝克發(fā)現(xiàn)“塊”和“鏈”是蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵單元，“鏈”的長(zhǎng)短決定了“塊”的方向。團(tuán)隊(duì)還總結(jié)出不同的塊，這些如同樂(lè)高積木中“小方塊”“馬蹄形塊”等作為基本單元“塊”，根據(jù)鏈的長(zhǎng)短控制合成出蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)。
他們把拼接規(guī)律編寫為程序，形成了軟件“羅塞塔”。軟件好不好用？志愿者在家用電腦對(duì)其進(jìn)行了檢測(cè)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大衛(wèi)·貝克發(fā)起的“折疊它”游戲招募了超過(guò)25萬(wàn)名公民科學(xué)家，幫助他們測(cè)試最佳的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。研究團(tuán)隊(duì)把根據(jù)結(jié)構(gòu)規(guī)則“海選”得到的蛋白合成出來(lái)，并送到第三方專業(yè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果顯示：通過(guò)核磁共振（NMR）成像“拍照”出來(lái)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)高度吻合。
蛋白DIY的技術(shù)一經(jīng)掌握，人類能做到的事情就會(huì)多很多。2019年，大衛(wèi)·貝克DIY了一種能變形的蛋白，可以用來(lái)設(shè)計(jì)有自動(dòng)門的藥物遞送裝置。而就在不久前，他的研究小組還在《科學(xué)》上報(bào)道了一種可能阻止新冠病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的蛋白質(zhì)，這種全新合成的蛋白與新冠病毒表面刺突蛋白的結(jié)合力甚至比目前被認(rèn)為的最有效新冠病毒中和抗體還要強(qiáng)。
兩個(gè)基因突變“作證” 帕金森病源頭在細(xì)胞“能量屋”
作為神經(jīng)退行性病變，帕金森病與老年癡呆癥（阿爾茨海默病）一樣無(wú)藥可治，也是非常難以攻克的領(lǐng)域。
線粒體，有個(gè)童話般的名字——能量屋（power house）。它一直被認(rèn)為是細(xì)胞中的能量源，線粒體自噬是一個(gè)特異性的選擇過(guò)程，受到各種因子的精密調(diào)節(jié)，細(xì)胞通過(guò)自噬清除體內(nèi)受到損傷的線粒體并維持自身穩(wěn)態(tài)。這就好比一個(gè)機(jī)器的發(fā)動(dòng)機(jī)壞了，要及時(shí)更換，不能讓它亂發(fā)動(dòng)。
那么兩個(gè)看似風(fēng)馬牛不相及的事情是如何聯(lián)系起來(lái)的呢？為什么線粒體自噬又會(huì)和神經(jīng)科學(xué)的疾病相關(guān)呢？
“線粒體自噬是保證線粒體健康完好的一條重要途徑，而線粒體又是神經(jīng)細(xì)胞提供能量的主要來(lái)源，所以只有線粒體健康才能更好地保證神經(jīng)細(xì)胞的健康。”清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授楊茂君告訴科技日?qǐng)?bào)記者。
在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院高級(jí)研究員理查德·尤爾為人類找到一條完整的調(diào)控線粒體自噬、進(jìn)而和帕金森病關(guān)聯(lián)的通路之前，人們確實(shí)觀察到了許多基因突變或變異增加了帕金森病的易感性，但沒(méi)確定導(dǎo)致帕金森病的單個(gè)基因。
換句話說(shuō)，面前很多可能導(dǎo)致帕金森病的“沙子”但卻遠(yuǎn)不是“金子”。
尤爾發(fā)現(xiàn)了這塊“金子”。2014年，尤爾等人在《神經(jīng)元》上發(fā)表了一篇論文綜述性地解釋了這一點(diǎn)，他們比較帕金森病與正常人在遺傳物質(zhì)和生化物質(zhì)的不同，發(fā)現(xiàn)常染色體隱性帕金森病中突變的兩個(gè)基因產(chǎn)物PINK1和Parkin通常在同一個(gè)途徑中共同作用，而這個(gè)通路碰巧是來(lái)控制線粒體數(shù)量的。
兩邊的“證據(jù)鏈”圓滿地對(duì)接上——線粒體損傷與帕金森病有關(guān)，二者通過(guò)一條通路連接起來(lái)。
這個(gè)過(guò)程是如何啟動(dòng)的呢？研究表明，PINK1聚集在受損線粒體的外膜上，激活Parkin的E3泛素連接酶活性，并將Parkin招募到功能失調(diào)的線粒體中。然后，Parkin泛素化線粒體外膜蛋白，觸發(fā)選擇性自噬。而如果PINK1和Parkin在細(xì)胞內(nèi)不正常了，受損的線粒體不會(huì)被清除，則帕金森病就會(huì)發(fā)生。
通過(guò)順藤摸瓜，尤爾最終找到了帕金森病的源頭，這使得人們可以在確保線粒體自噬正常進(jìn)行的情況下預(yù)防帕金森病。（記者 張佳星）
